亨廷顿舞蹈症潜在新药获重大突破！中国科学家发明神奇“小分子胶水”

亨廷顿病（或称亨廷顿舞蹈症）是四大神经退行性疾病之一，与帕金森症、阿尔兹海默症等相似。由于引起该病的变异亨廷顿蛋白（mHTT）生化活性未知，无法靶向，传统依靠阻断剂以阻断致病蛋白活性的方法并不适用。
近日，复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组等多学科团队通力合作，开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）的药物研发原创概念，并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。

鲁伯埙教授和学生

　　北京时间10月31日凌晨，相关研究成果《HTT-LC3连接化合物对变异HTT蛋白的等位基因选择性降低》以长文形式发表于《自然》（Nature）主刊。鲁伯埙、费义艳和丁澦为该论文通讯作者，复旦大学博士生李朝阳、王岑、王紫英和朱成钢为第一作者。该研究工作受到了国家自然科学基金委以及国家科技部等多个项目的资助。
　　“小分子胶水”助力细胞自噬“吞没”致病蛋白
治疗亨廷顿舞蹈症无法运用阻断剂阻断或抑制致病蛋白，因此，研究团队另辟蹊径，着眼于驾驭细胞自噬这一细胞内蛋白降解途径以有效降低变异亨廷顿蛋白水平。然而，自噬的降解功能强大，若自噬功能整体增强而缺乏特异性，会降解所有包裹进自噬小体的蛋白，这样一来，承担着神经保护功能的正常野生型亨廷顿蛋白以及其它发挥重要功能的蛋白也易被“误吞”。伤敌一千，却自损八百，并非理想之策。
如何在排除野生型亨廷顿蛋白的情况下，特异性地绑定致病蛋白进入自噬小体？团队设想发明一种小分子绑定化合物ATTEC （Autophagosome Tethering Compounds），或称之为“小分子胶水”，能够直瞄靶心，牢牢地将LC3及致病蛋白（或其他致病物质）黏在一起，进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时，“小分子胶水”并不黏附野生型亨廷顿蛋白，使其得以安然无恙。
信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组所研发的新技术——新型高通量药物筛选平台，刚好能够帮助快速、灵敏、无标记地从成千上万种小分子化合物中找到与靶标蛋白结合的小分子。最终经过筛选、纯化及系列细胞实验后，研究团队共获得四种可绑定LC3与变异亨廷顿蛋白的“小分子胶水”。

费义艳副研究员和学生

　　这四个化合物在小鼠神经元、亨廷顿病病人细胞以及亨廷顿病果蝇模型中，均可显著降低变异亨廷顿蛋白水平，而对野生型亨廷顿蛋白水平几乎没有影响，且起效浓度在纳摩尔级别。据鲁伯埙介绍：“这四种化合物中有至少两种，可以跨过血脑屏障，并通过低剂量腹腔给药直接降低亨廷顿病小鼠的大脑皮层及纹状体的变异亨廷顿蛋白水平，而不影响脑组织中的野生型亨廷顿蛋白水平，也改善了疾病相关的表型，为亨廷顿病口服或注射药物的研发提供了切入点。”
　　自噬小体绑定化合物打造药物研发新概念
既然小分子化合物能够区分变异亨廷顿蛋白与野生型亨廷顿蛋白的内在机制，是否可以运用于其他疾病的治疗呢？这些化合物之所以能够“明辨忠奸”，正是因为其可选择性地结合变异亨廷顿蛋白所特有的过长的谷氨酰胺重复（polyQ）区域，而目前已知的polyQ疾病共有9种，都是由特定的含有过长polyQ的突变蛋白所导致。因此团队将目光有拓展到了在中国人群中发病率最高的脊髓小脑性共济失调III型疾病。该病临床表现为运动协调障碍、无法维持躯体姿势和平衡等，可伴有突眼、腱反射亢进、面肌颤搐、肌痉挛等症状。

发光的小分子胶水

　　据悉，目前团队利用复旦大学附属华山医院教授王坚课题组孙一忞医生提供的共济失调III型病人细胞进行了检测，发现这些化合物均可以有效降低引起该病的变异蛋白（polyQ长度为74）水平，而不影响其野生型蛋白水平（polyQ长度为27）。
“这些化合物不仅可能对亨廷顿病的治疗有效，也可能运用于其它polyQ疾病；自噬小体绑定化合物（ATTEC）这一药物研发新概念，也有望应用于其它无法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物质。”谈及成果未来应用前景，鲁伯埙充满期待。